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    良藥中國造,一滴藥的進化史
    2019-10-15 22:01:02  來源: 中國金融信息網

    良藥中國造,一滴藥的進化史——悉能見證中國制藥自主創新之路

     

    細菌耐藥已經成爲全球公共健康領域面臨的一項重大挑戰。抗生素大量耐藥的今天,即使普通感染,醫生開具處方時也可能左右爲難。面對琳琅滿目的名單,竟然會覺得無藥可用——這並非偶然個案,這是一道世界性難題。

    在人類與細菌漫長的搏鬥史中,抗生素的研發周期一般長達十數年,而抗生素的大量使用卻可能導致細菌很快對其産生耐藥性。如何跟細菌的進化速度賽跑,是醫學界公認的挑戰和困局。同時抗生素的潛在危險,也越來越成爲公衆的科學常識。如何讓中國百姓用上更放心、更有效、更安全的抗生素?這家總部位于江西南昌的民族制藥企業——濟民可信,給出了他的行動與回答——“用産品說話,用好藥說話”。

    三十載守初心,造中國良藥

    對于普通百姓而言,硫酸依替米星的名字還很陌生。但在中國制藥自主創新的道路上,它是一個無法忽視的裏程碑。

    硫酸依替米星的傳奇故事,鏈接著氨基糖苷類藥物的前世今生。臨床上常用的抗生素有幾百種,其中,氨基糖苷類抗生素占據重要席位。有研究表明,硫酸依替米星與早期氨基糖苷類藥物相比,其耳毒性、腎毒性、神經肌肉阻滯作用、變態反應等不良反應發生率大大降低,通過與其他抗菌藥物的聯合用藥,能夠有效防止細菌耐藥突變體的産生……在治療大腸埃希菌、綠膿杆菌、肺炎克雷伯菌等大部分革蘭氏陰性菌感染和結核菌等方面更是不可或缺。

    1969年,我國獨立自主研制成功的第一種抗生素即屬氨基糖苷類。Gentamycin,這種從小單孢菌中分離出的神奇物質,填補了我國醫藥學抗生素領域的空白。時值新中國成立二十周年大慶,又恰逢“九大”召開,于是Gentamycin有了燙金歲月的名字——慶大黴素。

    上世紀70-80年代,慶大黴素已經在國內廣泛應用,它克服了鏈黴素不抗綠膿杆菌、耐鈍化酶差的不足,但也存在氨基糖苷類抗生素共有的先天缺陷:耳毒性和腎毒性,部分敏感患者只需一針慶大黴素就可能導致永久致聾。要知道半個世紀前,抗生素的使用規範還沒有引起足夠重視,也沒有形成醫生合理用藥共識。可能導致的副作用在很長一段時期,讓人們一度“談慶大黴素色變”,氨基糖苷類抗生素逐漸淡出了臨床視野。

    這是人類抗菌進化史上付出的高昂代價。然而,一代代的科研工作人員並沒有放棄對改進氨基糖苷類抗生素耳腎毒性的努力。一直以來,氨基糖苷類抗生素的進化史仍在續寫。

    從上世紀70年代開始,包括奈替米星在內的第三代氨基糖苷類藥物陸續面世。通過半合成爲主的新技術,第三代氨基糖苷類抗生素實現了高效和低毒。我國科研工作者則嘗試在慶大黴素C1a的1-N位上引入一個乙基,得到了耳腎毒性相較最輕微的1-N-乙基慶大黴素C1a,即依替米星(Etimicin)。

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    1999年,就在慶大黴素研發上市30年後,硫酸依替米星獲批國家一類新藥,成爲我國自主研發的第三代氨基糖苷類抗生素。隨後,由濟民可信集團無錫山禾藥業(原廠名:無錫市山禾藥業股份有限公司)生産的硫酸依替米星注射液(商品名“悉能”),走出實驗室,走向大衆,開啓了市場化之路。

    作爲硫酸依替米星注射液的原研廠商,濟民可信無錫山禾參與並見證了悉能從研發到量産的全過程。

    “1989年,拿到這個菌種後,我們專門建立了悉能實驗室、中試車間,選派最強技術力量與江蘇省微生物研究所一起做工藝放大研究、臨床樣品制備。我們把他當做自己的孩子一樣,就看著一點一點把他培養長大。”原無錫山禾藥業技術廠長胡映虹“曬”出了這張跨越十八年的國家科技進步二等獎證書,激動地回憶道。

    胡老廠長的一幀幀回憶畫面,都見證著濟民可信無錫山禾藥業從那個年代一步步走過來,一代代人守初心造良藥的時代足迹:

    1989年,上報獲批國家新藥基金,作爲立項新藥,硫酸依替米星被命名爲“89-07”;1993年,硫酸依替米星開始一期二期臨床試驗;1996年,硫酸依替米星開始做三期臨床樣品,走進車間;1997年,硫酸依替米星三期臨床試驗完成,硫酸依替米星注射液獲得國家一類新藥認證,列入國家火炬計劃;1998年,硫酸依替米星注射液産線已能夠批量生産,穩定地提供市場樣品;1999年,經曆10年申報,硫酸依替米星注射液正式上市。

    2006年,濟民可信集團董事長李義海從南昌驅車趕往無錫調研,將近12小時的車程,中途未做一點停留。讓他踏上這段長途之旅的正是悉能——我國自主研發並擁有自主知識産權的I類新藥,爲的是讓國産抗生素能夠更多地惠及廣大患者。

    2006年,濟民可信斥資4億元並購無錫市山禾藥業股份有限公司,並引入現代化管理機制、推行5S管理和精益生産、進行工藝改進和産品質量提升以及商業化市場推廣。短短5年時間內,悉能在氨基糖苷類抗生素中的市場份額迅速攀升至76%。

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    同心築夢 勇擔使命,國藥當自強

    數據顯示,硫酸依替米星是目前國內銷量最大的氨基糖苷類抗生素,而悉能是目前國內銷量最大的硫酸依替米星産品。但獲得市場認可,並不僅僅因爲它進入行業早。

    “悉能進行新藥申報花了整整十年。産業化落地階段,在生産工藝優化、産品品質提升、生産效能提高、節能減排環保等方面,我們的技術升級腳步從未停歇。”濟民可信無錫山禾技術部經理鄒濟高說。

    以藥品純度爲例。藥品純度反映質量優劣,直接關及安全性。國際上有通行的ICH指導原則,國內則有5年修訂1次的《中國藥典》和藥品GMP認證。

    2015版《中國藥典》更新,相較2010版《中國藥典》,對硫酸依替米星的藥品純度要求有大幅提高。對濟民可信來說,技術升級是常態化工作。企業更新了檢測儀器設備,優化了合成與分離工藝,提升了生産管理標准,從容拿出達標成績。在新標基礎之上,對含量0.10%以上的雜質進行分離和結構鑒定,采用相對保留時間對所有雜質進行了定位,並提供標准雜質圖譜。據介紹,這一雜質分離標准已完全符合歐盟相關指導原則,獲得了NMPA評審中心的批准,成爲公司獨家獲批、超過業界的質量標准。

    從標准的追隨者到致力于成爲行業標准的引領者。濟民可信無錫山禾生産管理部經理沈海泉說:“精益生産的理念驅動著我們在做高品質良藥的路上越走越遠。企業擁有整套國際標准的質量管控體系,每年投入大量資金引進先進生産和檢測設備,實行全過程質量監控,科學把關,以産品質量贏得患者信賴。”

    員工的智慧和創造力,也一直被視爲企業的寶貴財富和發展源動力。悉能的工作團隊非常穩定。比如20多年前從事放大工藝的技術人員,如今仍在悉能項目中引領團隊技術創新;第一批試生産的很多操作員工,車間裏還能看到他們熟悉的身影。1997年,參與悉能三期臨床的劉鳳珍也依然在崗位上默默奉獻。當年的她,爲做好三期臨床試驗,跑遍了全國60家三甲醫院。讓中國人用到好藥,這是一代代悉能人堅守的初心使命。

    2018年,《我不是藥神》點爆票房,影片中的“天價藥”直擊社會痛點,大衆對醫藥自主創新愈發期待。爲了讓更多地普通百姓用得起好藥,提高産能一直是濟民可信的緊要任務之一。

    提高産能,不能以加重環保負擔爲代價。抗生素作爲醫藥産業的戰略性品種,在生産過程中普遍面臨原料利用率不高,提煉純度和殘留抗菌素含量控制難等問題。環保是制藥企業可持續發展的“生命線”。

    濟民可信始終奉行綠色發展理念,不斷尋求新技術來突破發展中的生態悖論。相比業內依賴的傳統柱分離工藝,濟民可信在原料藥生産階段就開始使用國內首創、國際先進的連續色譜分離系統,這一專利技術大幅度提高了産品純度,分離效率提高達60%,而三廢的排放量卻減少了50%以上。

    如今,悉能的創新技術專利已經積累20多項。科研創新,精益生産,時代使命、社會責任……悉能人明白,國藥當自強,這才是走向“藥神”的內生動力。

    上下求索,讓原研藥煥發希望之光

    從實驗室的一款好藥,到臨床的品牌認知,要經曆很長的一段路程。即使成熟的“中國創造”,爲臨床領域所接受,也需要時間檢驗。再有價值的抗生素,變爲臨床醫生案頭抗感染治療方案的處方,才算是真正惠及到了患者。

    這,並不容易。自80年代開始,氨基糖苷類抗生素受到冷落,目前也僅占抗生素市場總量不足2%。公衆對于氨基糖苷類抗生素的毒副作用的印象,大多還停留在以慶大黴素爲代表的第二代藥物上。換句話說,對第二代氨基糖苷類抗生素毒副作用的恐懼,一定程度上蔓延到了以硫酸依替米星爲代表的第三代藥物使用上。

    研究顯示,從2003年11月至2005年4月,在對北京地區19家醫院2634例住院病人應用硫酸依替米星的安全性進行監測後,顯示硫酸依替米星的耳毒發生率是0.15%、腎毒發生率是0.19%,遠低于慶大黴素。

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    在感染性疾病的治療場景中,可用藥物越來越少,合理應用低耐藥性的抗生素變得非常重要。7月,在重慶召開的“氨基糖苷類抗菌藥物合理使用——專家咨詢會”上,多位業界知名專家呼籲臨床領域應更爲客觀地認知並合理使用硫酸依替米星等第三代氨基糖苷類抗生素。

    2019年,距離悉能正式上市已過去整整20年。這場跨越20年的時間對話,硫酸依替米星再次成爲業學兩界的關注焦點。悉能的原研藥之光穿越時空、曆久彌堅,濟世惠民的精神財富,在曆史長河中浩蕩向前,生生不息。

    會議可謂恰逢其時。抗生素的濫用導致全球範圍內細菌耐藥形勢日益嚴峻,各國政府都在尋求出路。在我國,2012年,《抗菌藥物臨床應用管理辦法》推行。2016年,《遏制細菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)》發布。2019年3月,國家衛健委印發了《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》。通知提出,要廣泛開展抗菌藥物知識培訓,開展科學知識普及和宣傳教育。

    抗生素有巨大的現實需要,簡單的“限抗令”並不能單獨解決問題。這既折射了抗感染領域的發展困境,也成爲時代賦予第三代氨基糖苷類抗生素新的使命課題。

    研究表明,國內主要病原菌對氨基糖苷類藥物耐藥率低,其中,第三代氨基糖苷類藥物的耐藥率又低于第一、第二代。2018年,複旦大學附屬華山微生物研究所發布的中國細菌耐藥監測報告結果顯示,第三代氨基糖苷類藥物對最廣泛的大腸杆菌耐藥率僅2.7%。“第三代藥物尤其是硫酸依替米星,有抗菌活性強、協同用藥療效顯著的特點。配合一天給藥一次的用法,藥物能夠在劑量較低的情況下,以較小的毒副作用達到更好的治療效果。”悉能市場負責人蒲青說。

    目前,氨基糖苷類藥物的臨床應用現狀是,藥物的應用價值還未得到充分重視,使用方法也較爲混亂。東部戰區總醫院呼吸內科主任醫師施毅認爲。“不少醫生考慮低于規範劑量給藥,因爲擔心按照推薦劑量,出現不良反應的幾率增大。而這一類因不了解藥物,産生的不規範用法不僅令療效打折,還容易加速耐藥性生成,讓感染性疾病治療陷入惡性循環。”

    爲破解這一怪圈,促進提高氨基糖苷類藥物的臨床合理用藥水平,濟民可信悉能團隊本著“以學術引領發展”的擔當,對標國際化藥企發展經驗,計劃將與更多的醫學科研機構合作,進一步完善補充核心醫學數據,拓展悉能新的給藥途徑,進一步夯實悉能低耐藥、宜聯合的循證證據基礎,提供更明確的指導臨床用藥方案,以期爲氨基糖苷類的藥物規範應用提供更多的參考經驗。

    “學術論壇、學術交流會等活動,有利于幫助醫生准確了解藥品適應性和作用機理等,有利于積極推動醫藥學的發展。”中華醫學會呼吸病學分會顧問劉又甯教授表示。

    民營企業已逐漸成爲醫藥領域發展的重要力量。“氨基糖苷類抗菌藥物合理使用——專家咨詢會”,由濟民可信作爲業界代表發起倡議,並參與了該類藥物應用現狀研討,專家學者不僅重新審視了氨基糖苷類抗菌藥物在當下的應用意義,還就氨基糖苷類抗菌藥物的規範使用達成初步共識,將加強學術研究,助推該類藥物的科學合理應用。

    濟民可信以精益生産理念持續驅動悉能不斷發展、完善、優化與提升,讓國産新藥闡揚光大。如果說20年前的悉能是“良藥中國造”,那麽如今的悉能,可以說是名副其實的“好藥國人用”。濟民可信集團董事長李義海說:“用産品說話,用好藥說話。我們能做的就是不斷改進和提升每一滴藥的制造、研發水平,爲更多的中國家庭提供健康解決方案。”

     

     

     

    責任編輯: 四海

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